Антибиотики – глобальная проблема XXI века

Антибиотикорезистентность (устойчивость болезнетворных бактерий к антибиотикам) является глобальной проблемой здравоохранения, которая касается каждого. Особенно остро данная проблема встала в период пандемии COVID-19 в связи со злоупотреблением антибиотиками в целях профилактики и лечения осложнений вирусной инфекции.

В середине XX века антибиотикотерапия стала настоящей панацеей, повернувшей ход истории в принципиально новое русло. «Живая вода», полученная из плесневого гриба пеницилла (Penicillium), спасла миллионы жизней во время Второй мировой войны. Однако на рубеже веков открытия и разработки, достигшие апогея во второй половине прошлого столетия, пошли на спад. Если еще в 1980-х гг. FDA было одобрено к применению 16 новых противомикробных препаратов, в 2010-х гг. это число сократилось до 2-х. С каждым годом действующих антибиотиков выпускается все меньше.

В чем причина?

Бесконтрольное применение противомикробных препаратов привело к тому, что антибиоткорезистентность среди патогенных бактерий стала развиваться намного быстрее, чем происходит открытие новых антибиотиков.

Резистентность может появляться в результате мутации спонтанно, но, как правило, это следствие длительного накопительного действия антибиотических веществ.

На сегодняшний день изучено пять основных механизмов развития антибиотикорезистентности:

1. В результате спонтанных генетических мутаций, кодирующих структуру мишеней бактериальной клетки;

2. Как результат действия бактериальных ферментов, разрушающих антибактериальный препарат;

3. Активное выведение (эффлюкс) антибактериального лекарственного средства из микробной клетки (наиболее распространенный механизм устойчивости к антибиотикам среди бактерий);

4. Вследствие уменьшения проницаемости оболочки микробной клетки (встречается в основном среди грамотрицательных бактерий, обладающих внешней мембраной);

5. В результате синтеза белков, нарушающих взаимодействие антибактериального препарата с бактериальными мишенями (ферментами, рибосомами, нуклеотидными последовательностями).

Кроме перечисленных путей развития устойчивости к антибиотикам, в последние годы обнаружены и другие механизмы, например, формирование метаболического «шунта» - приобретение бактериями генов метаболического пути, альтернативного тому, который ингибируется антибиотиком.

Развитию антибиотикорезистентности способствуют безрецептурная продажа антибактериальных препаратов, пренебрежение походом к врачу и самолечение.

Как показало исследование Мухиной и др. (2017):

• 52% людей принимаю антибиотики без рецепта врача;
• 48% при выборе антибиотиков  ищут информацию в интернете;
• 73% при частых заболеваниях принимают один и тот же препарат (46% - амоксициллин; 27% - ципрофлоксацин).

Результаты лабораторных исследований у 835 пациентов с гнойно-септическими инфекциями на базе Областной клинической больницы Калининградской области, показали, что:

• 70% штаммов кишечной палочки проявляют резистентность к амоксициллину и 66 % - к ципрофлоксацину.
• 99 % штаммов золотистых стафилококков устойчивы к амоксициллину, 95% - к ципрофлоксацину.
• 89 % штаммов эпидермальных стафилококков устойчивы к амоксициллину, 84% - к ципрофлоксацину.
• Клебсиеллы проявляют устойчивость к амоксициллину и ципрофлоксацину в 47% случаев.

На этом проблемы не заканчиваются

Мало того, что противомикробные препараты не влияют на устойчивые к ним болезнетворные штаммы, их применение негативно сказывается на полезной микрофлоре, а некоторые изначально непатогенные или условно-патогенные штаммы под действием антибиотиков приобретают патогенные свойства. Так, следствием приема окситетрациклина, эритромицина и левомицитина становится замещение нормофлоры кишечника на антибиотикоустойчивые штаммы золотистого стафилококка, кишечной палочки и снижение уровня бифидо- и лактобактерий.

Размножение в кишечнике антибиотикоустойчивых патогенных микроорганизмов может стать причиной развития дисбактериоза и связанных с ним отклонений (метаболический синдром, аутоиммунные нарушения, снижение иммунитета). Продукты метаболизма патогенных бактерий (например, липополисахариды – ЛПС) быстро и беспрепятственно попадают в кровоток, провоцируя в разных органах и системах воспалительные процессы (ЛПС-индуцированное воспаление печени и т.п.).

Не стоит забывать и про такие негативные последствия нерациональной антибиотикотерапии, как антибиотик-ассоциированные состояния (диарея), аллергические реакции, замедленное выздоровление.

Что делать, если антибиотики больше не работают?

Как писал американский биолог и эколог Барри Коммонер, природа знает лучше. Пробиотические бактерии способны ингибировать развитие патогенных микроорганизмов, не оказывая отрицательного воздействия на нормальную микрофлору.

По результатам множественных исследований было предложено несколько механизмов защитного действия пробиотиков:

1. Неиммунологический механизм

Первая линия защиты от болезнетворных бактерий – кислотность и барьер слизистой оболочки ЖКТ. Было высказано предположение, что прием пробиотиков может усиливать этот барьер за счет конкуренции с болезнетворными бактериями за рецепторы адгезии, стимуляции выработки муцина и стабилизации барьера слизистой оболочки кишечника.

2. Противомикробные вещества

Пробиотики способны подавлять рост болезнетворных бактерий за счет выделения веществ с антибиотической активностью (бактериоцины). Более того, если патогенные микроорганизмы приобретают устойчивость к этому химическому веществу, пробиотики «меняют стратегию» и производят новые, более эффективные к вредоносному штамму противомикробные соединения.

3. Восстановление слизистого барьера

Исследования in vitro показали, что лактобактерии (особенно L. plantarum и L. rhamnosus) увеличивают экспрессию генов MUC2 и MUC3, в результате чего повышается секреция муцина клетками кишечника. Муцин препятствует адгезии патогенных бактерий и восстанавливает проницаемость слизистой оболочки ЖКТ.

4. Иммунологические механизмы

Воспалительная реакция на бактериальные инфекции в ЖКТ характеризуется высвобождением различных медиаторов воспаления, таких как хемокины и цитокины. Пробиотики способны регулировать иммунологический ответ, увеличивая секрецию противовоспалительных цитокинов, что приводит к снижению воспаления.

По мере увеличения числа устойчивых к антибиотикам патогенов использование пробиотиков становится в медицинской среде все более популярным. Возможно, прямо сейчас мы являемся свидетелями начала «эпохи пробиотиков».